國家藥監局發(fā)布 醫療器械現場(chǎng)核查方案
醫藥網(wǎng)11月25日訊 涉及醫療器械編碼、體外診斷試劑、銷(xiāo)售標簽、產(chǎn)品追溯、委托生產(chǎn)等多個(gè)方面。 10月22日，據國家藥監局官網(wǎng)消息，為進(jìn)一步加強醫療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作，提升醫療器械注冊管理工作水平，國家藥監局組織起草了《醫療器械注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查指南（征求意見(jiàn)稿）》（見(jiàn)附件），現向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)。 一、目的和依據 為規范醫療器械注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查工作，強化審評與核查環(huán)節的銜接，保證醫療器械注冊現場(chǎng)核查工作質(zhì)量，根據《醫療器械注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其附錄制定本指南。 二、適用范圍 本指南適用于醫療器械監管部門(mén)對第二類(lèi)、第三類(lèi)醫療器械注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查。 三、基本原則 （一）應當在遵循《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其配套文件的前提下使用本指南。 （二）應結合注冊申報資料，重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的“設計開(kāi)發(fā)”、“采購”、“生產(chǎn)管理”、“質(zhì)量控制”等內容，以及真實(shí)性核查要求。 （三）醫療器械注冊申請人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請人），應當建立與產(chǎn)品實(shí)現過(guò)程相適應的質(zhì)量管理體系并保持有效運行，負責醫療器械全生命周期管理，確保設計開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)等過(guò)程數據真實(shí)可靠、完整、可追溯，并與注冊申報資料一致。 （四）核查結論的判定按照《境內第三類(lèi)醫療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》的要求施行。 四、重點(diǎn)核查內容 （一）機構與人員 應配備與產(chǎn)品要求相適應的醫療器械設計研發(fā)人員，人員應具有與所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品相適宜的教育背景、專(zhuān)業(yè)知識、工作技能。 （二）廠(chǎng)房、設施、設備 1.產(chǎn)品研發(fā)應當在適宜的廠(chǎng)房與設施進(jìn)行，用于注冊檢驗和臨床試驗樣品生產(chǎn)的廠(chǎng)房與設施，應當滿(mǎn)足研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。 2.應當配備與研究項目相適應的場(chǎng)所、設備和儀器，包括用于注冊申報檢驗和臨床試驗的樣品試制的生產(chǎn)和檢測設備，設備能力應當能滿(mǎn)足樣品試制要求。 3.申報注冊質(zhì)量管理體系現場(chǎng)核查的生產(chǎn)地址應當保留用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的廠(chǎng)房與設施，并滿(mǎn)足試制量、型號規格的要求。 （三）文件管理 1.對于委托生產(chǎn)的產(chǎn)品，申請人應當確保受托方的文件符合委托方質(zhì)量管理體系相關(guān)要求，并有效控制，包括移交的全部研發(fā)資料和技術(shù)文件。 2.設計開(kāi)發(fā)原始資料應當納入文件管理。申請人應當保留產(chǎn)品研制或技術(shù)轉讓后驗證的研究數據，確保數據的真實(shí)性、完整性和可追溯性；除直接輸出的試驗數據外，還應當保留研制過(guò)程中的輔助記錄，如主要物料領(lǐng)用記錄、儀器設備使用記錄、稱(chēng)量記錄、配制記錄等，增加研發(fā)過(guò)程的可追溯性。 （四）設計開(kāi)發(fā) 醫療器械設計開(kāi)發(fā)文檔應當源于設計開(kāi)發(fā)評審、驗證、確認和設計轉換活動(dòng)的相關(guān)文件，包含設計開(kāi)發(fā)程序、開(kāi)發(fā)計劃及建立的記錄，應當保證對歷次設計開(kāi)發(fā)最終輸出過(guò)程及其相關(guān)活動(dòng)的可追溯性。 1.設計開(kāi)發(fā)輸入的依據，應當包括法律法規、國家標準、行業(yè)標準、國內外指南文件、國家參考品、國際參考品、標準品或同類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)指標，同時(shí)輸入應當包含明確的適用范圍、臨床意義、應用價(jià)值。 2.設計和開(kāi)發(fā)輸出應當符合用戶(hù)需求和產(chǎn)品設計需求，應當關(guān)注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性； 無(wú)源醫療器械應當重點(diǎn)關(guān)注原材料組分要求、原材料的理化特性和生物相容性要求或醫用級別要求，以及非一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品在進(jìn)行重復滅菌時(shí)原材料應當符合的性能要求及可耐受重復滅菌的研究結果。 體外診斷試劑應當重點(diǎn)關(guān)注所有原材料的供應商（生產(chǎn)商）信息，唯一性追溯信息（如克隆號、核酸序列、產(chǎn)品追溯編碼等），主要原材料質(zhì)量控制要求和方法，工藝配方，與產(chǎn)品直接接觸包材的生產(chǎn)商信息及質(zhì)量控制要求，質(zhì)控品制備的方法及質(zhì)量控制方法，以及所需設備儀器等。還應當審查生產(chǎn)工藝過(guò)程、反應體系如溶液配制、抗體包被過(guò)程、實(shí)驗過(guò)程等的確定過(guò)程、確定依據、實(shí)驗數據等。 動(dòng)物源醫療器械應當重點(diǎn)關(guān)注動(dòng)物的種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來(lái)源（對于無(wú)法確定地理來(lái)源的種屬，提供來(lái)源動(dòng)物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時(shí)適用，例如動(dòng)物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類(lèi)型、動(dòng)物及取材組織健康狀況的要求。 3.設計轉換活動(dòng)的記錄應當表明設計和開(kāi)發(fā)輸出在成為最終產(chǎn)品規范前得到驗證，并保留驗證記錄，以確保設計和開(kāi)發(fā)的輸出適于生產(chǎn)。設計轉換過(guò)程中，應重點(diǎn)關(guān)注工藝研究及其確定工藝的試驗數據、時(shí)間。 無(wú)源醫療器械應當重點(diǎn)關(guān)注主要原材料的加工性能、工藝流程、殘留物控制、化學(xué)反應的可控性等。 體外診斷試劑應當重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中各個(gè)過(guò)程參數的確定依據，小試產(chǎn)品與大批量生產(chǎn)產(chǎn)品是否存在性能差異、批間一致性。應當關(guān)注原材料的性能、工藝流程、產(chǎn)品性能、產(chǎn)品和原材料質(zhì)量控制方法、量值傳遞方法等。 4.對設計和開(kāi)發(fā)進(jìn)行驗證時(shí)，應當保存驗證活動(dòng)的詳細原始數據記錄，包括測試方案、每一步的樣本處理、所使用的儀器設備使用記錄、測試報告等。 生產(chǎn)工藝關(guān)鍵過(guò)程（例如滅菌過(guò)程）的驗證和確認記錄應重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品有效期或重復使用次數的驗證記錄、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元標簽的設計記錄、產(chǎn)品的包裝設計及包裝完整性驗證的記錄等。 體外診斷試劑應重點(diǎn)關(guān)注多批產(chǎn)品詳細的實(shí)驗數據，實(shí)驗結果應當符合輸出的技術(shù)指標要求。檢測鑒定的具體過(guò)程、鑒定結果、樣本組成應可以評價(jià)產(chǎn)品的各項技術(shù)指標，保留詳細完整的驗證數據記錄。 5.設計和開(kāi)發(fā)更改包括產(chǎn)品更改、規范性引用文件更新、設計轉換的更改（如設備、原料供應商、工藝、環(huán)境等）、來(lái)自外部的更改要求（注冊檢驗、動(dòng)物實(shí)驗、臨床試驗、技術(shù)審評更改意見(jiàn)）、強制性醫療器械標準變化引發(fā)的更改等，應重點(diǎn)關(guān)注申請人是否對更改進(jìn)行了風(fēng)險評估、驗證或確認。 若型式檢驗中檢驗機構對受檢樣品提出了整改要求，應當在設計開(kāi)發(fā)過(guò)程中落實(shí)整改方案，在設計更改過(guò)程和設計轉化過(guò)程中識別整改措施并記錄，在設計主文檔和生產(chǎn)主文檔中，應當有整改措施相關(guān)的記錄。 （五）采購 1.送檢產(chǎn)品及臨床試驗樣品所需的原輔材料（包括與產(chǎn)品直接接觸的包材）應當具有合法來(lái)源證明（如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫單、送貨單、批準證明性文件復印件等）。原輔材料購入時(shí)間或供貨時(shí)間應當與樣品試生產(chǎn)時(shí)間對應，購入量應當滿(mǎn)足樣品試生產(chǎn)的需求，應當有檢驗報告。 2.如采購同一物品來(lái)自不同供應商，應當提供不同供應商審核資料，采購物品需要進(jìn)行加工等前處理的，在資料中說(shuō)明。 3.關(guān)鍵部件和元器件、產(chǎn)品預期與人體接觸部分的原材料的采購控制記錄應當符合產(chǎn)品設計需求并可追溯。 4.體外診斷試劑質(zhì)控品、校準品、企業(yè)參考品的原材料采購如涉及人體來(lái)源的樣本，應重點(diǎn)關(guān)注相應原料的鑒定方法、鑒定過(guò)程、鑒定數據和鑒定記錄，同時(shí)關(guān)注生物安全性的檢測記錄。其他原材料的采購應當有采購合同或采購記錄，應當關(guān)注原材料的物料平衡。 5.應當根據產(chǎn)品技術(shù)要求附錄，主要原材料要求中的主要原材料供應商，查看供應商是否為原材料的生產(chǎn)商，如技術(shù)要求中的供應商不是原材料的生產(chǎn)商，可根據原材料出廠(chǎng)檢驗報告核實(shí)原材料的生產(chǎn)商，著(zhù)重核查在多批產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中原材料生產(chǎn)商是否發(fā)生變化，如發(fā)生變化是否進(jìn)行過(guò)變更注冊。 變更過(guò)程中如果原材料生產(chǎn)商發(fā)生變化，原材料本身如抗原（來(lái)源、氨基酸序列、構象等）、抗體（來(lái)源、細胞株等）、引物探針序列等不應發(fā)生變化。 （六）生產(chǎn) 1.動(dòng)物源性醫療器械，應當核查滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝和降低動(dòng)物源性材料免疫原性的方法和/或工藝。 2.注冊檢驗、動(dòng)物實(shí)驗研究、臨床試驗研究所用樣品的批（臺）記錄，應當有可追溯性。送檢樣品批號（編號/序列號等）及規格型號、送檢時(shí)間、檢驗依據、檢驗結論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，后附檢驗樣品照片、標簽等信息，應與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。 3.臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規格型號應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。 4.體外診斷試劑應當核查多批產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄，包括不同工作液的配置濃度、生產(chǎn)工藝過(guò)程、過(guò)程質(zhì)量控制等是否一致且符合設計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應當確保一致。性能評估和臨床試驗用樣品應當是在實(shí)際生產(chǎn)體系下生產(chǎn)的。 （七）質(zhì)量控制 1.應當保存注冊檢驗、動(dòng)物實(shí)驗研究、臨床試驗研究所用樣品的檢驗記錄（含進(jìn)貨檢驗、過(guò)程檢驗和成品檢驗的檢驗記錄、檢驗報告或者證書(shū)等），應當具有追溯性。 2.體外診斷試劑溯源過(guò)程應當合理，一般不應溯源至其他產(chǎn)品的產(chǎn)品校準品。每批產(chǎn)品賦值過(guò)程及實(shí)驗數據應當具有一致性。 3.原材料進(jìn)貨檢驗的檢測項目應當符合產(chǎn)品技術(shù)要求中對原材料要求，如不完全一致應當說(shuō)明理由，應對原材料進(jìn)貨質(zhì)量證書(shū)（COA）中的重要項目進(jìn)行再次驗證，對于原材料進(jìn)貨質(zhì)量證書(shū)中未包含的重要指標也應當進(jìn)行驗證。 4.應審查半成品與成品檢驗項目及規則，檢驗項目的設置應當科學(xué)合理并提供依據，如出廠(chǎng)檢驗項目設置與技術(shù)要求不一致，應當說(shuō)明理由。 5.應能提供試制樣品或留樣品，樣品試制數量和規格型號應當能滿(mǎn)足自測、注冊檢測和臨床試驗（臨床評價(jià)）的需要，樣品去向應可追溯。 五、真實(shí)性核查 （一）產(chǎn)品注冊檢驗樣品真實(shí)性核查：送檢樣品批號（編號/序列號等）及規格型號、送檢時(shí)間、檢驗依據、檢驗結論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，后附檢驗樣品照片、含獨立軟件發(fā)布版本信息的照片、標簽等信息，應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。若檢測過(guò)程中涉及整改，整改內容應當體現在質(zhì)量體系文件中。 （二）臨床試驗樣品真實(shí)性核查：臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規格型號應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。 （三）注冊檢驗樣品和臨床試驗樣品的生產(chǎn)地址應當與申報注冊體系核查生產(chǎn)地址一致，如產(chǎn)品研發(fā)、注冊過(guò)程中廠(chǎng)房設施發(fā)生變更，應當保留原生產(chǎn)場(chǎng)地證明材料和樣品生產(chǎn)記錄，包括但不限于按照《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》等要求開(kāi)展與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系文件記錄。 （四）試生產(chǎn)的樣品批次及批號（編號）、規格、每批數量、送檢樣品和臨床試驗樣品批號及數量、留樣品批號及數量、現存樣品批號（編號）及數量、主要原材料數量等應當可追溯。 （五）過(guò)程檢驗原始記錄、出廠(chǎng)檢驗原始記錄應當滿(mǎn)足設計輸出的檢驗規程與產(chǎn)品技術(shù)要求。 （六）如需留樣應當能查見(jiàn)留樣產(chǎn)品，并保留樣品臺帳、留樣觀(guān)察記錄。 （七）應當保留用于樣品生產(chǎn)的原材料采購記錄，用于樣品生產(chǎn)的批記錄中所記載的原材料的采購記錄，包括原料品名、型號規格、批號、材質(zhì)（牌號）、供應商（生產(chǎn)商）、質(zhì)量標準及進(jìn)貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺帳等應當與注冊檢驗報告中載明的內容相一致。 （八）真實(shí)性核查包括但不限于以上情況，核查設計開(kāi)發(fā)過(guò)程合規和真實(shí)性應當全面、客觀(guān)。
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